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糖尿病及内分泌病学学术中心

与抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症相关的基因变异:一项针对欧洲人群的全基因组关联研究

来源: 发布时间:2016-9-25
作者:Pär Hallberg, Niclas Eriksson, Luisa Ibañez, Emmanuelle Bondon-Guitton, Reinhold Kreutz, Alfonso Carvajal, M Isabel Lucena, Esther Sancho Pance, Mariam Molokhia, Javier Martin, Tomas Axelsson, Qun-Ying Yue, Patrik K E Magnusson, Mia Wadelius, for the EuDAC collaborators
期刊: 柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志 2016年9月3期3卷

背景 药物引起的粒细胞缺乏症是一种可能危及生命的不良反应。针对中国台湾和中国香港华人的全基因组关联研究(genome-wide association studie,GWAS)显示,抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症与HLA等位基因HLA-B*38:02HLA-DRB1*08:03相关。本研究旨在发现欧洲白人中与抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症相关的基因变异。

方法 本研究在234例非化疗药物所致的粒细胞缺乏症[中性粒细胞绝对计数≤ 0.5×109/L (≤ 500/μl)] 欧洲成人患者和5170例对照人群中进行了一项GWAS分析。234例患者中有39例的粒细胞缺乏症是由抗甲状腺药物[他巴唑(甲硫咪唑)、卡比马唑或丙基硫氧嘧啶]引起。在HLA等位基因筛选和预测后, 本研究分析了9 380 034个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)和180个HLA 等位基因与粒细胞缺乏症之间的相关性。p<5×10-8为全基因组关联的显著性阈值。

结果 非化疗药物所致粒细胞缺乏症通常与6号染色体上的HLA区域显著相关:HLA-B*27的比值比(odds ratio,OR)为3.24[95%可信区间(confidence interval,CI):2.31~4.55,p=1.20×10-11], 最常见的SNP(rs114291795) 的OR为3.57(95% CI :2.61~4.90,p=2.32×10-15)。药物特异性分析表明,HLA-B*27:05与粒细胞缺乏症的相关性主要来自使用抗甲状腺药物的病例。多元logistic回归模型分析显示,与对照人群相比,HLA-B*27:05与抗甲状腺药物所致粒细胞缺乏症相关的OR值为7.30(95% CI :3.81~13.96,p=1.91×10-9);与一组样本量较小的甲状腺功能亢进症对照人群相比,HLA-B*27:05与抗甲状腺药物所致粒细胞缺乏症相关的OR值为16.91(95% CI : 3.44~83.17,p=5.04×10-4)。共有3个SNP与抗甲状腺药物致粒细胞减少症密切相关:rs652888 (OR=4.73,95% CI:3.00~7.44,p=1.92×10-11)和rs199564443(OR=17.42,95% CI:7.38~41.12, p=7.04×10-11),其相关性独立于HLA-B*27:05 ;另外rs1071816(OR=5.27,95% CI :3.06~9.10, p=2.35×10-9)与HLA-B*27:05呈中度连锁不平衡。预测这3个SNPs的杂合子携带者发生抗甲状腺药物所致粒细胞减少症的可能性为30%(OR=753,95% CI :105~6812)。如对这3个SNPs进行基因分型,并对其携带者采用不同于非携带者的方法进行治疗或监测可能会降低粒细胞缺乏症的风险。基于这一结果,为避免发生1例粒细胞缺乏症,大约需对238例患者进行基因分型。

结论 在欧洲白人中,抗甲状腺药物致粒细胞减少症与HLA-B*27:05及6号染色体上的其他SNPs相关。今后,应对这些基因变异的携带者加强监测或给予其他的抗甲状腺功能亢进症替代治疗。

研究资金来源 瑞典研究委员会,瑞典心肺基金会,乌普萨拉大学临床研究支持中心,德国联邦药物和医疗器械研究机构,卡洛斯三世西班牙卫生研究所,欧洲区域发展基金会,英国国家健康研究所, Selander基金,Thuréus基金,欧洲委员会,生命科学实验室。

(刘玥隽 翻译 高鑫 邢小平 审校)

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