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糖尿病及内分泌病学学术中心

2016年糖尿病领域最热话题II

2016 Top Stories in Diabetes: The LEADER Trial

发布者:PracticeUpdate 发布时间:2016-12-15

Silvio E Inzucchi教授
美国耶鲁大学糖尿病中心

过去30多年期间,关于降糖治疗能否改善糖尿病患者的心血管疾病风险一直争议不断。我们在考量整体治疗策略以及评估某种降糖药物时,会涉及到心血管获益。2015年以前,唯一一种被认为具有心血管获益的降糖药物可能就是二甲双胍,然而这个观察结果主要源于一些小型研究,且大部分研究是在“前他汀时代”进行。2005年PROactive研究发现,吡格列酮能降低主要不良心血管事件(MACE)风险,但这个研究中MACE仅是次要终点,且主要终点(由外周血管事件等组成的复合终点)结果为中性。2015年9月,EMPA-REG OUTCOME研究在超过7000例合并心血管疾病的2型糖尿病患者中发现,SGLT2抑制剂恩格列净可降低心血管死亡率和心力衰竭住院风险。值得注意的是,这是首次明确证实一种降糖药物能够在高危患者中降低MACE风险。

不到1年后,一项更大的心血管预后试验—LEADER研究显示,GLP-1受体激动剂利拉鲁肽也能够在心血管高危2型糖尿病患者中降低MACE风险。LEADER研究共招募了9340例2型糖尿病患者,在常规糖尿病治疗基础上随机追加利拉鲁肽(1.8 mg),或是安慰剂每日一次皮下注射治疗,平均随访周期为3.8年。同时要求所有受试者接受标准循证治疗,例如他汀类药物、阿司匹林和降压药物。整个研究期间,两个治疗组的血糖控制差异很小,治疗36周时HbA1c差异仅为0.4%,但这也在意料之中。为了使HbA1c达标,两个治疗组均对常规降糖治疗进行了调整。此外,与之前GLP-1受体激动剂研究结果相似,利拉鲁肽在体重和血压方面也具有部分获益。

LEADER研究发现,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组主要MACE终点(由心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中组成)发生风险下降13%(HR,0.87;95%CI,0.78-0.97;P=0.01)。而与EMPA-REG OUTCOME研究不同的是,LEADER研究中MACE每个组份都有改善,最终产生了整个结果,利拉鲁肽组CV死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中发生的风险比分别为0.78(0.66-0.93;P=0.007)、0.88(0.75-1.03;P=0.11)和0.89(0.72-1.11;P=0.30)。此外,利拉鲁肽组全因死亡率也较安慰剂组下降15%(HR,0.85;0.74-0.97;P=0.02)。

LEADER研究还发现,利拉鲁肽组微血管疾病事件发生率也有明显下降(HR,0.84;0.73-0.97;P=0.02),这个结果由肾脏复合终点介导(HR,0.78;0.67-0.92;P=0.03),而肾脏复合终点发生率下降主要由白蛋白尿进展减缓引起。

除了基线有无心血管疾病患者进行比较以外,亚组分析显示不同亚组在主要终点方面无明显异质性。我们注意到入组时80%受试者年龄>50岁且合并临床心血管疾病;另有20%受试者年龄>60岁,合并多种心血管危险因素,但无心血管疾病。有趣的是,这20%无心血管疾病受试者似乎无法从利拉鲁肽治疗中获益(HR,1.20;0.86-1.67;P=0.04)。

与此前报道相似,利拉鲁肽治疗的不良反应主要为胃肠道反应。利拉鲁肽组急性胆囊炎发生例数较安慰剂组明显升高,但胰腺炎发生例数无明显增加。此外,利拉鲁肽组胰腺癌发生率也较安慰剂组有所升高,但由于例数很少(13 vs 5),两组比较无统计学意义。

在LEADER研究之后,我们现在有两类降糖药物—SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂—FDA授权心血管预后试验中已证实能改善心血管预后。有趣的是,恩格列净与利拉鲁肽的心血管获益有所不同。恩格列净对MACE影响主要是通过心血管死亡率显著下降介导,但似乎有增加心肌梗死和卒中风险的趋势。此外,EMPA-REG OUTCOME研究中,治疗数月内心血管事件(包括心血管死亡和心力衰竭)曲线即出现分化,提示恩格列净的心血管获益是通过对血流动力学影响介导,而非延缓动脉粥样硬化发展。然而,在LEADER研究中,利拉鲁肽组MACE三个组份都有明显改善,且心血管事件曲线分化出现在治疗12-18个月以后,更加符合传统的抗动脉粥样硬化作用。

需要指出的是,今年年初(2016年2月)另一种药物—吡格列酮在近4000例合并胰岛素抵抗(无糖尿病)的卒中或短暂性脑缺血发作患者中,也被证实能够降低卒中和心肌梗死风险,与10年前PROactive研究结果相一致。

本质上而言,这三类降糖药物—SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和噻唑烷二酮类药物—都具有明确的心血管获益。此时,我们需要认真思索这些研究结果,并为合并心血管疾病的2型糖尿病患者更新治疗指南。

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来源: PracticeUpdate
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