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糖尿病及内分泌病学学术中心

怀孕了,降脂药物还能吃吗?

Examining the safety of lipid-lowering drugs in pregnancy

发布者:Frontline Medical News 发布时间:2017-1-3

在美国,降脂药物是最常见的处方药物。众所周知,这类药物通常具有良好的安全性,但当我们谈到妊娠时,相关临床数据非常有限。

降脂药物一共包含了18种药物,分为8个子类:胆酸螯合剂、纤维酸衍生物、HMG-CoA抑制剂、免疫球蛋白、单克隆抗体、寡核苷酸抑制剂、维生素,以及两种其他类别药物依折麦布和洛美他派。另外还有一种降脂药物—右旋甲状腺素,目前已被厂家撤市。

胆酸螯合剂

胆酸螯合剂包括考来烯胺(Prevalite, Questran)、考来维仑(Welchol)和考来替泊(Colestid),这些药物具有潜在的致胚胎毒性作用。该观点主要基于这些药物的作用机制,可与胆汁酸结合形成一种不可吸收的复合物,进而极少被全身吸收,甚至不吸收,然而这种作用也能影响肠道脂溶性维生素A、D、E和K之吸收。

曾有一个病例,患者于妊娠19周开始服用考来烯胺治疗肝内胆汁淤积。治疗10周后,患者注意到胎动减少,胎儿超声扫描显示双侧硬膜下血肿、肝大和双侧胸腔积液。患者自身凝血酶原时间比值显著升高,且静脉注射维生素K治疗有效。最终通过人工引产分娩出一例1660 g婴儿,但婴儿在出生后15分钟内死亡。

然而,在其他两种胆酸螯合剂中尚未发现明显的胎儿毒性,仅有一篇病例报告中涉及了5例服用考来维仑的孕妇,关于考来替泊无相关报道。不论如何,若在妊娠期长期服用这些药物都存在着导致胎儿出血的风险。
纤维酸衍生物

纤维酸衍生物类药物包括非诺贝特(Tricor, Lofibra)和吉非罗齐(Lopid)。非诺贝特可作为饮食的辅助治疗,用于改善原发性高胆固醇血症、混合性脂质异常和高甘油三酯血脂。动物试验显示,非诺贝特具有胚胎毒性,然而至此仅有3篇关于孕妇服用非诺贝特的病例报道:第1例患者在妊娠晚期服用非诺贝特;第2例患者在妊娠前8周期间服用非诺贝特,但这两例患者最终都生下健康男性婴儿。在第3个病例中,患者因高脂血症诱发急性胰腺炎,接受非诺贝特降脂治疗,既往有Graves病病史,正在接受卡比马唑治疗。发现妊娠后(胎龄不明)患者停用了非诺贝特,但在妊娠18周时仍被确诊为胎死宫内。

关于妊娠期服用吉非罗齐目前共有6篇病例报道,涉及13例孕妇。在这些病例中均未观察到明显的致畸作用。然而在一篇病例报道中,作者发现胎儿脐静脉和脐动脉内吉非罗齐及其活动代谢产物的浓度与孕妇体内相似(于成人正常参考值范围内)。

HMG-CoA抑制剂

目前共有7种HMG-CoA抑制剂(也称为他汀类药物),分别为阿托伐他汀(Lipitor)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Mevacor)、匹伐他汀(Livalo)、普伐他汀(Pravachol)、瑞舒伐他汀(Crestor)和辛伐他汀(Zocor)。

妊娠期中断降胆固醇治疗对高脂血脂的长期治疗不会产生明显影响,且正如妊娠期体内胆固醇水平会升高一样,胆固醇及其合成产物对胎儿发育具有重要意义。尚无明确证据表明他汀类药物会对胚胎-胎儿造成不良影响,但这些药物在妊娠早期仍被列为禁忌症。

评估他汀类药物的胚胎-胎儿风险首选需要区分药物的亲脂性和亲水性。7种他汀类药物中有3种为亲水性药物(分别为氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀),剩余4种为亲脂性药物。2004年一项系统性回顾研究中,作者通过对70篇报道进行分析发现,三种亲脂性他汀类药物(阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)治疗后观察到各种不良出生结局,但亲水性他汀类药物(普伐他汀)治疗后未观察到任何不良出生结局。作者认为,亲脂性药物可自由通过胎盘屏障,但胚胎内却很少能检测到亲水性药物普伐他汀。若事实确实如此,但孕妇又必须使用他汀类药物,我们最好选择氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。

他汀类药物在妊娠期还有其他两种适应症。2016年一项研究中,纳入了21例小剂量阿司匹林联合低分子量肝素治疗效果欠佳的产科抗磷脂综合征患者,在标准治疗(阿司匹林+肝素)基础上随机追加普伐他汀(11例)或安慰剂(10例)治疗。尽管整个研究期间所有患者都发生了先兆子痫和/或宫内发育迟缓,但普伐他汀组出生结局明显优于对照组,此外普伐他汀还可用于预防和治疗先兆子痫。

然而,他汀类药物是否具有致畸作用尚不明确,但在胎儿器官形成期间暴露于他汀类药物仍有导致出生缺陷的风险,因此妊娠早期最好避免使用这些药物。

免疫球蛋白

目前唯一一种被批准用于降血脂的免疫球蛋白是evolocumab(Repatha),但尚无人类妊娠期间使用数据。Evolocumab属于免疫球蛋白G2,适应症为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助治疗,也可用于纯合型家族性高胆固醇血症患者。动物试验期间在猴子身上未观察到不良胚胎-胎儿影响,但由于妊娠早期是他汀类药物的禁忌症,而evolocumab通常与他汀类药物联合治疗,因此妊娠早期也应被列为evolocumab的禁忌症。然而基于动物实验数据,若是单独治疗,evolocumab导致胚胎-胎儿风险的几率很低。

单克隆抗体

Alirocumab(Praluent)是一种人类单克隆抗体,适应症为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助治疗,用于成人杂合型家族性高胆固醇血症和临床动脉粥样硬化性心血管疾病。目前尚无人类妊娠期间使用数据,但动物试验期间,Alirocumab在大鼠和猴子身上显示出低胚胎-胎儿风险。此外,在4~6月幼猴身上观察到,Alirocumab可抑制幼猴对匙孔血蓝蛋白抗原的体液免疫反应,但Alirocumab对人类婴儿的影响尚不明确。考虑到他汀类药物禁用于妊娠早期,因此Alirocumab也不适宜用于妊娠早期。

寡核苷酸抑制剂

Mipomersen(Kynamro)是一种寡核苷酸抑制剂,可抑制脂蛋白B-100合成,主要作为降脂药物和饮食的辅助治疗,用于降低纯合型家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白B、总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇。该药的清除半衰期长达1~2个月。此外在动物实验期间,该药能导致大鼠胚胎毒性,但在小鼠和兔子身上未观察到。

维生素

烟酸是一种水溶性复合B族维生素,在体内能转化为尼克酰胺。烟酸至此尚无任何已知的胚胎-胎儿风险。

其他药物

其他降脂药物共包含两种—依折麦布和洛美他派。依折麦布的适应症是作为饮食的辅助治疗,单用或联合他汀类药物,用于降低胆固醇和甘油三酯。他汀类药物禁用于妊娠早期,但若孕妇同意,依折麦布单药治疗可用于此时期。动物实验期间,依折麦布在兔子身上未观察到任何不良妊娠结局影响,但在大鼠身上有可能增加骨骼异常发生率。曾有篇报道是一例纯合型家族性高胆固醇血症患者,接受脂蛋白直接吸附剂apheresis、依折麦布和瑞舒伐他汀治疗,在发现妊娠后(胎龄不明)停用依折麦布和瑞舒伐他汀,但继续接受每两周一次apheresis治疗。妊娠37周时患者分娩出一例2400 g健康男性婴儿。

关于洛美他派,目前尚无人类妊娠期间使用数据。洛美他派的适应症为低脂饮食和其他降脂药物的辅助治疗,用于降低纯合型家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇。动物实验提示,洛美他派有导致先天畸形和胚胎-胎儿死亡风险,且基于动物实验数据,厂家将妊娠期列为该药的禁忌症。

参考文献

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来源: Frontline Medical News

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